In het proces naar het verminderen en vervangen van proefdieren bij geneesmiddelenonderzoek zijn grote stappen gezet. Jan Willem van der Laan en Peter Theunissen, senior beoordelaar en beoordelaar bij de afdeling Farmacologie, Toxicologie en Kinetiek (FTK) hebben in 2016 elk twee artikelen gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften. De resultaten van hun onderzoeken zijn grote bouwstenen in het streven naar geneesmiddelenontwikkeling zonder proefdieronderzoek. Deze publicaties reflecteren ook de ambitie van het CBG met betrekking tot vermindering van dierproeven.

Recente inzichten zorgen ervoor dat op de langere termijn het niet meer nodig is om bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen de werking ervan te testen in twee diersoorten. Dit zou wellicht deels of volledig getest kunnen worden met in vitro technieken, bijvoorbeeld met gekweekte cellen.

De studies van Van der Laan en Theunissen gaan over het voorspellen van mogelijke kankerverwekkende effecten van een geneesmiddel, en over schadelijke effecten van een geneesmiddel tijdens dracht/zwangerschap. De onderzoeken zijn gebaseerd op gegevens van honderden medicijnen in twee databases die CBG en RIVM hiervoor hebben gerealiseerd.

"We hebben gekeken of rat en konijn dezelfde voorspellende waarde hebben voor geneesmiddelen tijdens de zwangerschap. Dat bleek in 70 tot 80% zo te zijn; bij heel veel stoffen maakt het niet uit of we een rat of konijn gebruiken," vertelt Peter Theunissen over zijn onderzoeken. "Op lange termijn kunnen we misschien testen met een diersoort vervangen voor een in vitro studie. Ik wil zo meer te weten te komen over mechanismen en ik hoop dat we ook in humane modellen kunnen testen, bijvoorbeeld humane stamcellen. Daarmee krijgen we meer inzicht op de situatie bij de mens. Het kan zijn dat we nu over-voorzichtig zijn. En dat we op termijn er achter komen dat er meer medicijnen tijdens de zwangerschap gebruikt kunnen worden. Dat zou me veel waard zijn."

Peter Theunissen
Peter Theunissen

Aanpassing richtlijnen

De onderzoeksresultaten leiden tot de aanpassing van een nieuwe internationale richtlijn over toxiciteit tijdens de voortplanting. Voor de zomer van 2017 wordt een publieke versie ter consultatie voorgelegd. Een enorme doorbraak volgens Van der Laan: "Het is heel bijzonder als registratieautoriteiten uiteindelijk genoegen nemen met één species in plaats van twee, waarbij we een waarde geven aan celkweekbenadering. Daar gaan we ervaring mee opdoen. We hopen dat alle landen de test in meerdere diersoorten afzweren in een transitie naar proefdiervrij onderzoek. En als er geen of minder dierproeven nodig zijn, zou een nieuw medicijn sneller beschikbaar kunnen zijn."

Regulatoir experiment

De 2 studies van Van der Laan gaan in op de voorspellende waarde van kankerverwekkende eigenschappen, carcinogeniteit, van farmacologische gegevens uit de database. "We zijn internationaal bezig met een regulatoir experiment. We vragen nu voor 50 stoffen een voorspelling door de fabrikanten en kijken later of deze is uitgekomen. Als deze voorspellingen goed uitkomen, dan kunnen we de guideline over kankerverwekkende effecten aanpassen. Dat is een heel leuk proces om in te zitten. Je merkt hoe belangrijk het is dit samen met andere autoriteiten, industrie en wetenschappers te doen. Zonder dit experiment konden we de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) niet over de streep trekken."

Peter van Meer
Peter van Meer

Bevlogen

Van der Laan en Theunissen merken op dat bij dit wetenschappelijk onderzoek geen belangenconflict is tussen landen, autoriteiten of industrie. "Er is bevlogenheid bij de betrokkenen. Je bent wetenschapper, en je wilt het onnodig gebruik van proefdieren zoveel mogelijk terugdringen, maar je bent uiteindelijk ook verantwoordelijk voor het effect van medicijnen op mensen. De aarzeling zit er in of het materiaal in de database een goed beeld geeft van de werkelijkheid en of de conclusie niet onterecht te positief is. Missen we een bepaalde categorie stoffen, dan loop je gevaar voor de volksgezondheid. Door een persoonlijk internationaal netwerk op te bouwen en te gebruiken is het gelukt om dit op de werkagenda te krijgen. Elkaar kennen en elkaar vertrouwen, daarmee kan je verder," aldus Van der Laan.

Peter Theunissen: "Je werkt met mensen die iets meer willen doen, die verder kijken en zich afvragen: waarom werkt dat zo?" FTK-collega Peter van Meer is ook betrokken bij het terugdringen van het gebruik van proefdieren: "En dat je stil staat bij wat de data jou als wetenschapper zegt. Wat kan je ermee doen? Dat je de guideline niet als dogma beschouwt, en dat het misschien ook op een andere manier kan." Van der Laan voegt daar aan toe: "Dierproeven zijn niet de gouden standaard, maar helaas is het de benadering waar we op dit moment nog niet aan ontkomen."

Jan Willem van der Laan
Jan Willem van der Laan

Internationale erkenning

"Je hebt wel de ambitie om iets neer te zetten. Het stuk over carcinogeniteit is al heel lang voorbereid. In 2011 ben ik met de analyse begonnen, dan volgt een ICH* initiatief, en uiteindelijk leidt dat tot zo’n publicatie waarin je het stevig neerzet. Dan hoop je iets te hebben geschreven dat flink de aandacht krijgt," zegt Van der Laan. "Deze papers onderstrepen dat we op een wetenschappelijke manier onze richtlijnen willen evalueren en bereid zijn om daar andere richtlijnen van te maken. Daar zijn we als Nederland heel sterk in. Hier is veel belangstelling voor vanuit Japan, Europa en Amerika."

Theunissen benadrukt dat de belangstelling ook groot is dankzij de grote dataset. Van der Laan: "Wetenschappelijke onderbouwing is vreselijk belangrijk. Je moet niet alleen de statements hebben maar ze ook onderbouwen met de gegevensverzameling die je hebt opgebouwd."

De wetenschappers zijn blij met de erkenning die ze krijgen van hun collega’s uit de wetenschap en vanuit de industrie. Ook al gaat het proces naar proefdiervrije geneesmiddelenontwikkeling heel langzaam. Van der Laan: "Het CBG is in dit proces een stuwende kracht. Ik heb zelf ook altijd steun gekregen bij het CBG om naast mijn beoordelingswerk tijd te investeren in dit soort werk. Dat is heel wezenlijk bij dit soort ontwikkelingen."

* International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

Relevante publicaties